В 1358 году митрополит Алексий попал в сильный шторм в бухте Золотой Рог близ Константинополя. Он дал обет, что если останется жив, то построит в Москве собор в честь того святого, чья память праздновалась в тот день. Буря застигла его в день Спаса Нерукотворного, и, вернувшись в Москву, в 1361 году Алексий основал в Заяузье Спасский монастырь с главным деревянным собором в честь Спаса Нерукотворного. Место, где был основан монастырь, вошло в историю. На берегу Яузы проходила дорога из Москвы в Орду. Здесь князь Всеволод Юрьевич встретил татарского хана Батыя. По этому пути против Тамерлана (Тимура) выступил великий князь Василий Дмитриевич. Дорога тогда называлась Болвановской, вглубь России она вела в Нижний Новгород, на Урал и в Сибирь, и в будущем стала именоваться знаменитой Владимиркой, начинавшейся чуть далее от Спасо-Андроньевского монастыря. Настоятелем монастыря стал один из любимых учеников преподобного Сергия Радонежского Андроник, причисленный к лику святых, поэтому монастырь теперь называется Спасо-Андрониковым.
При игумене Александре в 1420 году на месте деревянного собора был возведен новый, каменный. Спасский собор Спасо-Андроникова монастыря является древнейшим в Москве монастырским храмом, построенным в XV веке и сохранившимся до нашего времени. Расписывали его знаменитые древнерусские мастера Андрей Рублев и Даниил Черный. Преподобный Андрей Рублев принял постриг в этом монастыре и долгое время был его монахом. Здесь же иконописцы были похоронены, однако их могилы были утеряны. Видел монастырь и литовских князей Ольгердта и Кейстута, и Тохтамыша, разорившего обитель, и Наполеона. В старину этот монастырь был традиционным местом погребения московской аристократической знати. В самом конце XVIII века была построена огромная надвратная колокольня, одна из красивейших в Москве, по проекту московского архитектора Родиона Казакова, много строившего в том районе однофамильца и ученика Матвея Казакова. По его замыслу колокольня должна была быть выше Ивана Великого, но Павел I приказал уменьшить её и не строить выше главной кремлевской колокольни по строгой старомосковской традиции. В 1930 году эта колокольня была по-варварски взорвана. После революции монастырь сильно пострадал. В 1919 году в нем были устроены пролетарские квартиры для рабочих. Весной 1922 года изъяли ценности и разместили здесь колонию для беспризорных детей. В юбилей 800-летия Москвы деятели культуры во главе с академиком И. Грабарем внесли предложение открыть в Спасо-Андрониковом монастыре музей древнерусской живописи им. Андрея Рублева, который продолжил свою работу и после возвращения монастыря Православной Церкви в 1989 году.