Лайон Спрэг де Камп родился 27 ноября 1907 года в городе Нью-Йорке. После школы продолжил обучение в California Institute of Technology и Stevens Institute of Technology. Во время Великой Депрессии сменил множество занятий и стал экспертом по патентам, а во время Второй мировой войны, как и многие другие, добросовестно служил.
Де Камп начал писательскую карьеру в тридцатых годах, сочиняя рассказы для бульварных журналов. Его буквально завораживали герои жанра «swords&sorcery» и особенно — Конан-варвар Роберта Говарда. Завершив множество недописанных самим Говардом историй о Конане, де Камп продолжил знаменитую сагу о варваре не менее впечатляющим числом своих произведений, а также работал в соавторстве с другим известным писателем-фэнтезийщиком Лином Картером (Lin Carter).
Несомненным успехом стал творческий союз де Кампа с писателем Флетчером Прэттом, библиотекарем, журналистом, военным историком. Их первая большая совместная работа — роман «Дипломированный чародей» («The Incomplete Enchanter») был издан в 1941 году. В книге, составленной из трех ранее публиковавшихся в журналах повестей, рассказывалось о забавных приключениях Гарольда Ши, кочующего из одного мифического мира в другой. Роман стал классикой жанра и продолжает с успехом переиздаваться в наши дни. Впоследствии де Камп и Прэтт периодически возвращались к полюбившемуся герою. Другой знаменитой работой писателей стал цикл рассказов «The Gavagan's Bar», в России практически неизвестный.
Сам де Камп, однако, сочинял не очень охотно. Гораздо больше его занимали совсем другие вещи: он очень много путешествовал, изучал иностранные языки и говорил на нескольких из них, увлекался историей и написал книгу о великих городах прошлого и древней архитектуре, писал и о жизни Говарда Лавкрафта («Lovecraft: A Biography»), и о жизни Роберта Говарда («Dark Valley Destiny: The Life of Robert E. Howard», в соавторстве с Катериной Крук (Catherine A. Crook) и Джейн Гриффин (Jane Griffin)), причем за исследование последней был удостоен в 1984 году World Fantasy Special Award.
Жена Лайона Спрэга де Кампа — Катерина Аделаида Крук (Catherine Adelaide Crook), к счастью, убедила его уделять творчеству больше времени, и во многом благодаря ей читатели обязаны появлением более поздних сочинений писателя. Она стала соавтором де Кампа, написав вместе с ним такие романы, как «Кости Зоры» («The Bones of Zora»), «Мечи Зинджабана» («The Swords Of Zinjaban») и несколько других...
Де Камп не снискал множества наград за свои произведения, но заслужил почет и уважение множества любителей фантастики: премии Gandalf Award Grand Master of Fantasy в 1976 году и Nebula Award Grand Master в 1978 — наглядное тому подтверждение. Кроме того, де Камп еще дважды награждался за свои не-фантастические исследования: International Fantasy Award за книгу «Lands Beyond», написанную в 1953 году в соавторстве с Вилли Лей (Willy Ley), и Hugo Award в 1997 за автобиографическую работу «Time & Chance: An Autobiography».
Лайон Спрэг де Камп на семь месяцев пережил свою любимую жену, скончавшись 6 ноября 2000 года в городе Плано (Plano), штат Техас. Тело его было кремировано, а прах захоронен на Арлингтонском национальном кладбище.